DAR TERAPÖTİK İNDEKSLİ İLAÇLAR

DAR TERAPÖTİK İNDEKSLİ İLAÇLAR

Terapötik indeks (güvenlik aralığı, terapötik pencere), bir ilacın plazmadaki minimum etkin konsantrasyonu (MEK) ile minimum toksik konsantrasyonu (MTK) arasındaki doz aralığını ifade etmektedir. Bu aralık, ilacın rahatlıkla kullanılabileceği; minimum yan etki görüleceği aralıktır. İlaçlar terapötik indeksi dar ve geniş olmak üzere iki gruba ayrılmaktadır. Dar terapötik indeksli ilaçlar Tablo-1’de gösterilmiştir.

Dar terapötik indeksli ilaçların terapötik dozları ile toksik dozları birbirine çok yakındır. Bu doz aralığını küçük miktarlarda aşmak bile ciddi yan etkilere ve toksisitelere yol açabilir.

Dar terapötik indeksli ilaçların bağırsaktan absorpsiyonu, plazma proteinlerine bağlanma oranları, karaciğerde metabolizasyonu ve eliminasyon yeri ve oranını bilmek, bu ilaçları kullanan hastalarda tedaviyi ve olası etkileşimleri yönetmek ve oluşabilecek yan etkileri önlemek açısından oldukça önemlidir. Örneğin varfarin %99 oranında plazma proteinlerine bağlanır; plazma proteinlerine fazla bağlanan başka bir ilaç ile birlikte kullanımı ciddi toksisiteye sebep olabilir. Digoksinin dağılma hacmi geniştir; ilacın dokulara dağılımı uzun sürer. Erken dönemde alınan bir kan örneğinde ilaç kan düzeyi oldukça yüksek saptanabilir ve bu durum yanlış doz ayarlamasına neden olabilir. Lityum %95 oranında böbreklerden elimine edilir, böbrek fonksiyonlarından herhangi bir bozukluk olması durumunda eliminasyonu değişerek istenmeyen sonuçlara sebep olabilir. Dar terapötik indeksli ilaçların bu gibi özelliklerinin bilinmesi tedavi yönetiminde oldukça fayda sağlamaktadır.

FARMAKOKİNETİK KISITLAMALAR

Eliminasyon Organı Kapasitesindeki Azalma

• Eliminasyon organı kapasitesinde azalma sonucu dar terapötik indeksli ilaçların vücuttan atılımı engellenir ve plazma konsantrasyonu artar; toksik etkiler görülebilir. Normal yaşlanma ile böbrek fonksiyonlardaki fizyolojik gerileme sonucu glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ve böbrek kan akımı azalır; digoksin, lityum ve gentamisin gibi ilaçların atılımı da azalır.
• Aminoglikozidler gibi böbreklerden elimine edilen ilaçları kullanan hastada var olan böbrek bozukluğu sonucu ilaçların eliminasyonu engellenir; ilacın plazma konsantrasyonu artıp toksik etkiler oluşabileceği için 2 haftadan uzun süreli kullanımlarda serum kreatinin düzeyinin takip edilmesi önerilir.
• Yaşlılık gibi fizyolojik durumlar ve septik şok gibi patolojik durumlarda meydana gelen karaciğer fonksiyonlarındaki azalma sonucu dar terapötik indeksli ilaçların karaciğer tarafından alımı azalabilir veya mikrozomal enzimler tarafından yıkımı azalabilir. Bu da ilaçların vücutta kalış süresini ve etki süresini uzatır; yan etki gelişme ihtimali de artar.

Proteinlere Bağlanma Oranı

• İlaçların kan ve doku proteinlerine bağlanmaları; vücutta dağılmalarını, biyolojik membranlardan geçişlerini, farmakolojik etki şiddetlerini ve eliminasyon hızlarını etkilemektedir. İlaçların proteinlere bağlı kısmı depo görevi görür, serbest kısmı ise esas etkiden sorumludur. Bu serbest oranda meydana gelebilecek değişiklikler özellikle dar terapötik indeksli ilaçların etki şiddetlerini ve sürelerini etkiler.
• Yaşlılık, yenidoğan gibi fizyolojik durumlarda ve malnütrisyon, nefrotik sendrom, siroz gibi patolojik durumlarda albümin konsantrasyonunun azalmasına bağlı olarak plazma proteinine bağlanamayan fenitoin, varfarin gibi bazı dar terapötik indeksli ilaçların serbest konsantrasyonları artar; toksik belirtiler ortaya çıkabilir.
• İlaçların dağılımı sırasında meydana gelen ilaç etkileşimleri de dar terapötik indeksli ilaçların kullanımında kısıtlılıklar meydana getirir. Örneğin, albümine büyük oranda bağlanan varfarinin (%99) yerine nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar gibi başka ilaçlar geçebilir ve varfarinin serbest konsantrasyonu artabilir.

Sekestrasyon

• İlaçların belirli dokularda sıkı bir şekilde bağlanıp o bölgede depo edilmelerine sekestrasyon denir. Bu durumda, dokularda biriken ilaçlar depo görevi görürler; terapötik tesirleri ve yan etkileri uzar.
• Dar terapötik indeksli ilaçlar bazı dokularda birikme eğilimi gösterebilmektedirler. Örneğin digoksin, kalp, böbrek, çizgili kas, yağ dokusu ve karaciğerde birikme eğilimi gösterir.

Enzim Polimorfizmi

• Enzim polimorfizmi, ilacın kandaki konsantrasyonunu ve kandan uzaklaşma süresini değiştirebilir. Bu durum normal dozlarda kullanılan ilacın etkisinin görülememesine veya advers reaksiyonlar görülmesine neden olabilir.
• Karaciğerde birçok ilacın metabolizmasından sorumlu olan sitokrom P450 (CYP2D6) enziminin genetik polimorfizm göstermesi, dar terapötik indeksli ilacın farmakokinetiğini değiştirerek ciddi sorunlara yol açabilir.

Bazı İlaçların Kullanımı Ve Özel Durumlar

• K vitamini malabsorbsiyonu veya geniş spektrumlu bir antibiyotik kullanımı sonucu bağırsak bakterileri tarafından K vitamini sentezi azalır ve varfarinin antikoagülan etkinliği artar.
• Kortikosteroidler ve diüretikler plazma potasyum düzeyini azaltırlar; dijital toksisitesi gelişme riski artar. Bu durum digoksinin kullanımında kısıtlamalar meydana getirir.
• Başta lityum olmak üzere bazıları mevsimsel değişikliklerden etkilenebilir. Bilhassa bipolar bozukluğu olup lityum tedavisi alan hastalarda yaz aylarında dehidratasyona bağlı göreceli olarak lityum seviyelerinde artış olabilir. Hava kirliliği, sigara dumanı gibi bazı çevresel faktörler de fenitoin ve teofilin gibi ilaçların karaciğer metabolizmasını indükleyebilir.
• Yaşlılarda ve yenidoğanlarda yağsız vücut kütlesi azalıp yağ doku kütlesi arttığı için yağ dokuda çözünürlüğü az olan digoksin, teofilin ve aminoglikozidler (gentamisin) gibi ilaçların dağılım hacimleri azalır; serum konsantrasyonları artar. Bunun aksine fenitoin gibi yağda çözünen ilaçların ise dokulara dağılımı artar; serum konsantrasyonu azalır.

Kaynak:

1. Aşcı H. , Özkula S. TERAPÖTİK İNDEXİ DAR OLAN İLAÇLARDA ETKİLEŞİMLER. SDÜ Tıp Fakültesi Dergisi. 2016; 23(1): 0-0.

“DAR TERAPÖTİK İNDEKSLİ İLAÇLARIN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ” YAZISI İÇİN TIKLAYINIZ.