A’DAN Z’YE ASPİRİN

A’DAN Z’YE ASPİRİN

Asetilsalisilik asit (ASA) olarak da bilinen Aspirin, dünyada en yaygın kullanılan ilaçlardan biridir. Aspirin, non-steroid antiinflamatuvar (NSAİ) bir ilaç olup analjezik, antipiretik, antiinflamatuvar ve antirombotik etkiler gösterir.

Aspirinin Tarihi

Eski dönemlerde insanlar ağrılarını azaltmak ve ateşi düşürmek için söğüt ağacının (Salix alba) kabuklarını ezer, kaynatır ve suyunu içerken; modern tıbbın kurucusu sayılan Hipokrat’ın da söğüt ağacının kabuklarını ağrı tedavisinde kullandığı bildirilmiştir.

Söğüt ağacının kabuğunda bulunan ve analjezik etki sağlayan madde salisilik asittir. Salisilik asit ilk kez 1839 yılında tıbbi bir ilaç olarak kullanılmaya başlanmıştır. Fakat salisilik asidin tadının kötü olması ve mide kanamasına yol açması nedeniyle Alman Felix Hoffman ve çalışma arkadaşları 1897’de daha az yan etkiye yol açan ancak yine de etkili olan asetilsalisilik asidi üretmişlerdir. Hoffman’ın ilk hastası, şiddetli eklem romatizması ağrıları çeken babası olup asetil salisilik asidin babasının ağrılarını dindirdiği ve mide rahatsızlığına da neden olmadığı görülmüş ve ticari bir marka haline gelerek “Aspirin” adı altında satılmaya başlanmıştır.

Aspirinin Farmakokinetiği

Oral uygulamadan sonra, aspirinin emilimi midede ve bağırsakta gerçekleşir. Absorpsiyondan sonra, asetilsalisilik asit hızla salisilik asite çevrilir.

Asetilsalisilik asit ve salisilik asit plazma proteinlerine fazla miktarda bağlanır ve hızla vücudun tüm bölgelerine dağılır. Plazma asetilsalisilik asit konsantrasyonları hızla azalırken, salisilik asit konsantrasyonları artar. Asetilsalisilik asidin plazma yarı ömrü yaklaşık 15 dakikadır; salisilik asitin plazma yarı ömrü ise, düşük dozlarda 2-3 saattir.

Salisilik asit anne sütüne atılır ve plasentaya geçer.

Asetilsalisilik asitin hızlı hidrolizi ile oluşan salisilatlar, esas olarak karaciğer metabolizmasıyla elimine edilir.

Asetilsalisilik asitin 325 mg dozundan sonra, birinci-derece eliminasyona uyar ve plazma salisilik asit yarı ömrü yaklaşık 2 ile 3 saattir. Asetilsalisilik asitin yüksek dozlarında yarı ömür 15 ile 30 saate çıkar. Asetilsalisilik asitin 250 mg dozundan sonra, plazma yarı ömrü 2,8 saattir. 1 g’lık bir dozdan sonra, yarı ömür 5 saate, 2 g’lık bir dozdan sonra ise 9 saate çıkar.

Salisilik asit, idrarla değişmeden de atılır; bu yolla atılan miktar doz artışıyla birlikte artar ve aynı zamanda idrar pH’sına da bağımlıdır. Eğer idrar alkali ise, dozun %30’u atılırken, buna karşılık asidik idrarla %2’si atılır.

Aspirinin midede oluşturduğu yan etkileri en aza indirmek için enterik kaplı formları üretilmiştir.

Aspirinin enterik kaplı tableti: Oral uygulama sonrası, gastrointestinal kanaldan hızla ve tamamen emilir. Asetilsalisilik asit emilim sırasında ve sonrasında ana metaboliti olan salisilik aside dönüşür. Asetilsalisilik asit enterik kaplı tabletlerin aside dayanıklı formülasyonları nedeniyle, etkin madde mide yerine bağırsağın alkali ortamında salıverilir. Bu sebeple, asetilsalisilik asidin Cmaks değerine enterik (gastro resistant) tabletlerin alınmasının ardından 2-7 saat içinde ulaşılır, yani çabuk salımlı tabletlere göre daha geç olur.

Yemek asetilsalisilik asidin gecikmeli ancak tam emilimine yol açar, bu da yemeklerle birlikte alımın, emilim miktarından ziyade emilin hızını değiştirdiğini gösterir. Formülasyonun mide asidine dayanıklılığını sağlamak üzere, aspirin tercihen yemeklerden (en az 30 dakika) önce bolca sıvı ile alınmalıdır.

Aspirinin Etki Mekanizması

Aspirin NSAİİ grubundan bir ilaçtır. Aspirin diğer NSAİİ’ler gibi COX enzimlerini inhibe ederler. NSAİİ ilaçlar araşidonik asit metabolizmasında prostaglandin ve tromboksan (TX) oluşumundan sorumlu olan siklooksijenaz (COX) enzim sisteminin inhibitörüdürler.

Hücre hasarı veya reseptör aktivasyonu olduğunda Fosfolipaz A2 enzimi aracılığıyla membran fosfolipidlerinden araşidonik asit açığa çıkar. Araşidonik asit prostaglandin G/H sentetaz ile stabil olmayan prostaglandinler olan G2 ve H2’ye metabolize olur. PG H2, doku ve hücrelerde spesifik izomeraz ve sentetazlar ile stabil prostanoidler olan PGE2, PGI2, TX A2, PGD2 ve PGF2α’ya dönüşür.

COX enziminin COX-1 ve COX-2 olmak üzere iki izoformu bulunmaktadır.

Normal fizyolojik koşullarda dokuların çoğunda COX-1 aktivitesi varken, COX-2 daha azdır. COX-2 inflamasyon ile indüklenmekte olup COX-2 indüklenebilen bir enzimdir ve COX-1 ise yapısal bir enzimdir. COX-1 ekspresyonu fizyolojik koşullarda gastrointestinal kanalda, trombositlerde, endotel hücrelerinde ve böbreklerde görülür ve gastrik koruma, trombosit agregasyonu, homeostatik olaylar ve sodyum-su regülasyonunda görev yapar. Prostaglandinler gastrointestinal sistemde koruyucu oldukları için NSAİİ’ın en sık yan etkilerinin dispepsi ve gastrik mukoza iritasyonu olması prostaglandin sentezinin inhibisyonu sebebi iledir.

COX-2 inflamasyon ile tetiklenir. COX-2’nin hem inflamasyon hem de karsinogenezde görevinin olduğu bildirilmektedir. Prostasiklin vasküler endotelde antiagregan özelliğe sahip olup COX-2 ile oluşmaktadır.

Klasik NSAİİ grubu ilaçlar eşit oranda COX-1 ve COX-2 inhibisyonu yapmaktadırlar. Normal insan vücudunda COX-1 ve COX-2 aktivitesi dengededir ve vasküler homeostaz sağlanır.

COX-1 inhibisyonu sonucunda gastrik erozyon ve ülser oluşumu tetiklenirken, trombositlerde agregasyonun engellenmesine bağlı olarak kanama zamanı uzar, böbreklerde glomerüler filtrasyon ve kan akımı azalır. NSAİİ’lerin COX-1 inhibisyonu sonucu görülen gastrik yan etkilerden dolayı selektif COX-2 inhibitörleri üretilmiştir.

COX-2 inhibisyonu ile ise inflamasyon azalır, analjezik etki görülür, böbrekte kan akımı ve glomerüler filtrasyon azalırken sodyum tutulumu sonucunda kan basıncı yükselir. Vasküler endotelde trombosit agregasyonu inhibitörü ve vazodilatör olan prostasiklin düzeyi düşer ve COX-2 inhibisyonu ile gastrointestinal poliplerde karsinoma riski azalır.

Aspirin ayrıca geri dönüşümsüz olarak trombosit agregasyon inhibe edici etkiye sahiptir. Bu da antirombotik etki sağlayarak kardiyovasküler hastalıklarda kullanımına imkan vermektedir. Aspirinin plazma yarı ömrü 15-20 dakika olmakla beraber trombosit inhibe edici etkileri COX enziminin geri dömüşümsüz inaktivasyonundan dolayı trombosit ömrü olan yaklaşık 8-10 gün boyunca devam etmektedir. Trombositler çekirdeksiz oldukları için COX rejenerasyonu mümkün değildir. Bu nedenle, aspirinin trombosit inhibe edici etkileri ancak yeni trombositlerin oluşumu ile geri döndüğünden dolayı kısa yarı ömrüne rağmen günde tek doz alıma imkan vermektedir.

Aspirinin Diğer NSAİİ’lerden Farkı

Aspirini diğer NSAİİ’lerden ayıran fark ayıran bazı özellikleri ve farklı endikasyonları bulunmaktadır. Hatta NSAİİ yerine, aspirin olmayan (non-aspirin) NSAİİ’ler teriminin kullanıldığı görülmektedir.

Aspirin COX enzimini geri dönüşümsüz olarak asetiller. Aspirinin COX-1 inhibisyonu, COX-2 inhibisyonundan daha fazladır. COX-2 inhibisyonu ise doz arttıkça daha belirgin hale gelmektedir.

Dolayısıyla aspirinin dozuna göre gösterdiği etki değişmektedir. Aspirin non-selektif bir COX inhibitörü olsa da, düşük doz aspirin birincil olarak COX-1’i inhibe eder. COX-2 inhibisyonu için ise daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulur, dolayısıyla antiinflamatuar ve analjezik etkiler için daha yüksek dozlar gerekir.

Günlük düşük dozda aspirinin kalp krizi ve inmeyi önlemede etkili olduğu gösterilmiştir. Genel olarak günde 325 mg’dan fazla dozun kardiyovasküler sağlık açısından fazladan sağladığı bir yarar olmayıp doz arttıkça gastrointestinal yan etkiler artmaktadır. Dolayısıyla düşük doz aspirin (325 mg’dan az) antitrombotik amaçlı olarak kullanılırken, aspirinden analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik etkiler görülebilmesi için yüksek doz (325 mg’dan fazla) alınması gerekir.

Kardiyovasküler Hastalıklarda Aspirinin Yeri

Aspirinin kardiyovasküler hastalıklardaki koruması için TXA2 bağımlı trombosit agregasyon inhibisyonu; bunun için de %95 COX-1 inhibisyonu gereklidir. Bu düzeydeki COX-1 inhibisyonu da düşük doz aspirin (81 mg aspirin ile %92’lik agregasyon inhibisyonu) ile sağlanabilmektedir.

Aspirinin kardiyovasküler koruyuculuğu trombositlerin tromboksan üretiminin inhibisyonunun yanında doza bağımlı olduğu ve aralarında oksijen radikallerinin, büyüme faktörlerinin ve inflamatuvar sitokinlerin azalmış salınımının, fibrin pıhtı yapısı ve pıhtılaşma faktörleri üzerine olan antikoagülan özelliklerin ve etkilerin de olduğu bildirilmektedir.

Aspirinin önde gelen etkisi trombosit inhibisyonu olmakla beraber endotel hücrelerinde prostasiklin üretimini azaltmaktadır.

Aspirin kardiyovasküler hastalıkların korunma ve tedavisinde mihenk taşıdır. Anstabil anjina pektoriste standart tedavinin bir parçası olarak, akut miyokard infarktüsünde standart tedavinin bir parçası olarak, reinfarktüs profilaksisinde, arteriyel kan damarları ile ilgili operasyon ve diğer girişimleri takiben (Perkütan translüminal koroner anjiyoplasti-PTKA, koroner arterby-pass grefti-KABG) ve riskli hasta gruplarında geçici iskemik ataklar ve serebral infarktüsün önlenmesinde kullanılır.

Kaynak:

1. ANTİTROMBOTİK VEYA TROMBOLİTİK TEDAVİ ALAN HASTADA REJYONEL ANESTEZİ, Amerikan Rejyonel Anestezi ve Ağrı Tıbbı Derneği Kanıta Dayalı Kılavuzlar (Üçüncü Baskı), 2016.
2. ANTİROMBOSİT MADDELERİN KULLANIMI, Türk Kardiyoloji Derneği.
3. AKUT KORONER SENDROM HASTALARINDA FARKLI ASPİRİN DOZLARININ ANTİAGREGAN ETKİNLİĞİNİN KARŞILAŞTIRILMASI, Tıpta Uzmanlık Tezi, Dr. Hacı Ali KÜRKLÜ, 2013.
4. Nil ÖZYÜNCÜ, Ali ÖZDEN. Aspirin ve Gastrointestinal Sistem. Güncel Gastroenteroloji 9 (2).
5. https://www.tebrp.com/