DAR TERAPÖTİK İNDEKSLİ İLAÇLARIN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

DAR TERAPÖTİK İNDEKSLİ İLAÇLARIN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Dar terapötik indeksli ilaçların dozlarında meydana gelen ufak değişiklikler bile toksik etkiler oluşmasına neden olabildiği için dar terapötik indeksli ilaçlarda ilaç etkileşimleri oldukça önemlidir.

İlaçların birbiri ile etkileşimleri 3 şekilde farmasötik, farmakokinetik veya farmakodinamik olabilir.

1.FARMASÖTİK İLAÇ-İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

İlaçların in vitro ortamda aynı infüzyon sıvısı veya enjektör içinde gerçekleşen fizikokimyasal kökenli geçimsizliklerdir.

Amfoterisin-B serum fizyolojik içinde ve fenitoinin dekstroz solüsyonu içinde çökmesi bu tip etkileşimlere örnek verilebilir.

2.FARMAKOKİNETİK İLAÇ-İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve eliminasyon düzeyinde etkileşimleri içerir.

Absorbsiyon Düzeyinde Etkileşim

• Mide ya da bağırsak lümeninde bir ilaç öbür ilacı bağlayıp, onunla kompleks oluşturarak emilimini yavaşlatabilir. Kolestiramin, kolestipol gibi ilaçlar, varfarin ve digoksin gibi dar terapötik indeksli ilaçları bağlayarak absorpsiyonlarını azaltırlar; terapötik etkinlikleri azalır. Bu durum dar terapötik indeksli ilaçların zehirlenme tedavilerinde fayda sağlamaktadır. Oral yoldan verilen aktif karbon bağırsak kanalındaki ilaçların veya enterohepatik dolanıma uğrayan lityum hariç diğer dar terapötik indeksli ilaçların absorpsiyonunu engelleyerek feçes ile atılımını sağlar; ilaçların biyoyararlanımı azalır.
• Bazı ilaçlar mide motilitesini etkileyerek dar terapötik indeksli ilaçların biyoyararlanımını etkilerler. Örneğin mide motilitesini artıran metoklopramid gibi ilaçlarla birlikte kullanıldıklarında, ilaçların ince bağırsaklara geçişi hızlanır ve emilimleri artar. Magnezyumlu antasidler, proton pompa inhibitörleri ve H2 reseptör blokörleri gibi ilaçlar ise bağırsak hareketlerini hızlandırarak dar terapötik indeksli ilaçların bağırsak yüzeyine temas süresini azaltırlar.
• Antineoplastik tedavi sırasında kullanılan sitotoksik ilaçlar ve gut tedavisinde kullanılan kolşisin, bağırsak mukozasında hasar meydana getirerek temas yüzeyini azaltırlar; dar terapötik indeksli ilaçların emilimlerini azaltırlar.
• Demir, kalsiyum, çinko gibi katyonik bileşikler, iyonize olan ilaçlarla kompleks oluşturarak emilimlerini engeller. Örneğin, digoksin katyonik ilaçlarla birlikte verildiğinde kompleks oluşur ve emilimi zorlaşır; terapötik etkinlik azalır.
• Bağırsak çeperinde bazı ilaçların hücre dışına atılımını sağlayarak hücre içi ilaç konsantrasyonunu azaltan P-glikoprotein ekspresyonunun artmasıyla ilaçların biyoyararlanımı azalır. Bitkisel bir ilaç olan sarı kantaronun düşük dozlarda kronik kullanımı sonucunda ince bağırsaklarda P-glikoprotein ekspresyonu anlamlı düzeyde indüklenir; bunun sonucunda bazı ilaçların siklosporin, digoksin gibi ilaçların biyoyararlanımı azalır.
• Bazı ilaçlar gastrointestinal sistem florasında bulunan bakteriler tarafından yıkıma uğrarlar. Bu flora bakterilerini baskılayan etkili bir antibiyotik kullanıldığında yıkım azalır ve diğer ilacın emiliminin artması sonucu biyoyararlanım artar. Örneğin digoksinin az bir miktarı üst gastrointestinal bölgedeki bakteriler tarafından yıkıma uğrar. Oral antibiyotiklerin kullanımı (eritromisin gibi) ile bu bakterilerin üremesi baskılanır ve digoksinin plazma konsantrasyonu ve biyoyararlanımı artar.
• Dar terapötik indeksli ilaçlar diğer ilaçların plazma konsantrasyon düzeyini absorbsiyon mekanizmalarını etkileyerek değiştirebilir. Taşıyıcı moleküllerin rol aldığı aktif transport veya kolaylaştırılmış difüzyon gibi mekanizmalarla ince bağırsaktan absorpsiyona uğrayan ilaçların birlikte alınması halinde ilaçlar arasında taşıyıcı proteine bağlanmak için bir yarışma olur. Böylece ilaçlardan biri diğerinin emilimini azaltabilir. Örneğin fenitoin, folik asit ve K vitamininin bağırsaklardan emilimini azaltmaktadır. Bu da megaloblastik anemi veya pıhtılaşma bozukluğu gibi rahatsızlıklar meydana gelmesine yol açabilir.

Dağılım Düzeyinde Etkileşim

• Plazma proteinlerine fazla bağlanan (varfarin, fenitoin gibi) iki ilacın bağlanma noktaları için birbiri ile yarışması sonucu bir ilaç diğerinin etkisini değiştirebilir. Bu etkileşim sonucu ilaç plazma proteinlerinden ayrılarak serbest fraksiyonu artar; etkisi artar. Bu durum özellikle dar terapötik indeksli ilaçlar ile plazma proteinine yüksek oranda bağlanan ve sık kullanılan ilaçların birlikte kullanımında ciddi sorunlara yol açabilmektedir.
• Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan bir antikoagülan ilaç olan varfarin ile aspirin beraber kullanıldığında, kısa süreli de olsa varfarinin serbest fraksiyonu artacağından etkide de artış oluşturur ve protrombin zamanı ve uluslararası düzeltme oranına (PT/INR) düzeylerini etkileyebilir.
• Salisilat ve fenilbutazon gibi plazma proteinine fazla bağlanan ilaçlar ile birlikte fenitoin alımı, fenitoinin serbest fraksiyonunu artırarak etkisinde de artış oluşturabilir. Terapötik indeksi dar olan aminoglikozid grubu antibiyotikler ile plazma hacmini azaltan diüretiklerin kombinasyonunda görülen ekstrasellüler sıvı hacmi azalması sonucu aminoglikozidlerin serum konsantrasyonu artar. Bu artma sonucu da değişik toksik tesirler (nefrotoksisite gibi) meydana gelebilir.

Metabolizma Düzeyinde Etkileşim

• İki farklı ilacın birlikte kullanımı sonucu ilaçlardan birinin karaciğer mikrozomal enzimlerinde (Sitokrom P450) inhibisyon veya indüksiyon yapmasına bağlı olarak diğer ilacın etkisinde azalma veya artma meydana gelebilir. Dar terapötik indeksli ilaçlarda metabolizma düzeyindeki etkileşimleri oldukça önemlidir. Çünkü metabolizmaları inhibe olan dar terapötik indeksli ilaçların yıkımları azalacağı için terapötik etkileri ve toksik yan etkileri artar. Metabolizmalarını indükleyen ilaçlarla birlikte kullanıldıklarında da, yıkımları artacağından terapötik etkilerinde azalma olur.
• Enzim inhibisyonu yapan ilaçlar; simetidin, makrolidler, florokinolonlar, bitkisel tıbbi ürünler, selektif serotonin geri alım inhibitörleri, azol grubu antifungaller ve diğer bazı ilaçların yaptığı enzim inhibisyonu (CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6), dar terapötik indeksli ilaçların yıkımını azaltabilir. Yıkımı azalan ilacın konsantrasyonu artar; istenmeyen toksik sonuçlar oluşabilir.
• Sitokrom P450 enzim indüksiyonu yapan ilaçlar; rifampin, bazı antiepileptik ilaçlar (fenitoin, karbamazepin), selektif serotonin gerialım inhibitörleri gibi ilaçlar meydana getirdikleri enzim indüksiyonu ile dar terapötik indeksli ilaçların; oral antikoagülanların, barbitüratların, oral kontraseptiflerin, siklosporinin, digoksinin ve fenitoinin yıkımını artırırlar ve etkilerini azaltırlar. Özellikle uzun süre barbitürat grubu ilaçların kullanımlarında, ilaç kendini inhibe eden enzimi indükleyerek (oto indüksiyon) etkisinde azalma yapar. Kendi etkisini azaltmanın yanında sitokrom P-450 enzim sistemi indüksiyonu da yaparak çok sayıda ilacın (valproik asit, karbamazepin, teofilin, siklosporin gibi) kan düzeyinde ve etkisinde azalmaya neden olur.
• Greyfurt suyu CYP3A4 enzimini inhibe ederek ilaçlar ile metabolizma düzeyinde etkileşmeye girmektedir. (Greyfurt suyu-ilaç etkileşimleri yazısı için tıklayınız.)

Eliminasyon Düzeyinde Etkileşim

• İlaçların atılımında glomerüler filtrasyon, tübüler sekresyon ve tübüler geri emilim mekanizmaları rol oynamaktadır. Bazı ilaçlar böbrekten taşıyıcı proteinin kullanıldığı tübüler sekresyon ile atılırlar; aynı taşıyıcı proteini kullanan iki ilaç birlikte kullanılırsa biri taşıyıcı proteine bağlanacağından diğerinin eliminasyonu bozulur ve ilacın vücutta kalış süresi artar; ilacın etki süresi uzar ve toksik etkiler görülebilir. Örneğin; verapamil, itrakanozol, kinidin, amiodaron, klaritromisin, ritonavir gibi ilaçların böbrekte P-glikoprotein pompasını inhibe ederek digoksinin tübüler salgılanmasını azaltır ve eliminasyonunu engeller. Bu durum digoksinin plazma düzeylerinde artmaya ve toksisiteye neden olabilir.
• ACE inhibitörleri glomerüler filtrasyon basıncını azaltarak lityumun tübüler geri emilimini; lityum konsantrasyonunu artırabilir.
• Non-steroidal antienflamatuar ilaçlar prostoglandin sentezini inhibe edip renal kan akımını ve glomerüler filtrasyon hızını azaltarak lityum atılımını %25-%60 oranında inhibe edebilirler.
• Zayıf bazik ilaç olan fenitoin, idrarı asitleştirerek teofilinin eliminasyonunu artırırken; idrarı bazikleştirerek zayıf asidik ilaç olan varfarinin eliminasyonunu artırır.
• Dağılım düzeyinde meydana gelen etkileşimlerden ilaçların renal eliminasyonu da etkilenebilir. İlaçların etkileşmesi sonucu serbest fraksiyonları artarsa böbrekte glomerüler filtrasyona uğrar ve atılımları da artar; ilacın vücutta kalış süresi ve etki süresi kısalır. Örneğin aspirin plazma albüminine bağlanmak için varfarinle yarışarak, varfarinin serbest fraksiyonunu artırabilir ve eliminasyonunu hızlandırabilir.

3.FARMAKODİNAMİK İLAÇ-İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Bir ilaç diğerinin etkisini ilacın plazmadaki konsantrasyonunu değiştirmeden; reseptör düzeyinde aynı reseptörleri kullanarak, farklı reseptörleri kullanıp zıt ya da aynı yönde etki yaparak veya onunla kimyasal olarak etkileşerek değiştirebilir. Bu etkileşmeler değişme yönüne göre antagonizma veya sinerjizma şeklinde olabilir. Özellikle etkinin arttırılması dar terapötik indeksli ilaçlarda ciddi yan etkilere ve toksisitelere neden olabilir.

Trisiklik antidepresanlar ile lityumun birlikte kullanımında sinerjizma ile antidepresan etki artar. Teofilin, efedrin veya diğer sempatomimetik ilaçlarla birlikte verildiği zaman toksik düzeyde sinerjizma meydana getirip sempatik etkide artış yapabilir. Ginkgo biloba ekstreleri ile antikoagülan (varfarin) veya antiplatelet (tiklopidin) kullanımı sırasında ekstreler platelet aktive edici faktörü inhibe eder; etkinin potansiyalizasyonundan dolayı kontrol altına alınmayan kanamalar görülebilir.

Lityum presinaptik postsinaptik ve potasyum kanallarını inhibe ederek nöromusküler iletimi ve kas kasılmasını inhibe eder; süksinilkolin ile beraber kullanımında additif inhibisyona dolayısıyla kaslarda beklenen gevşetici etkide artmaya neden olur.

Hasta Eğitimi

Dar terapötik indeksli ilaçların etkileşimleri oldukça önemlidir. Bu etkileşimleri bilerek bu ilaçları kullanan hastalar uyarılmalıdır. Dar terapötik indeksli ilaçları kullanan hastalara, doktoruna veya eczacıya danışmadan kesinlikle ilaç ve bitkisel ürün kullanmaması gerektiği anlatılmalıdır. Kullanması durumunda ciddi yan etkilere sebep olabileceği söylenmelidir.

Kaynak:

1. Aşcı H. , Özkula S. TERAPÖTİK İNDEXİ DAR OLAN İLAÇLARDA ETKİLEŞİMLER. SDÜ Tıp Fakültesi Dergisi. 2016; 23(1): 0-0.

“DAR TERAPÖTİK İNDEKSLİ İLAÇLAR” YAZISI İÇİN TIKLAYINIZ.