SİGARA-İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

SİGARA-İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Sigara tüketimi günümüzde gittikçe yaygınlaşan bir alışkanlık olup pek çok organ ve sisteme zarar vererek insan sağlığını olumsuz yönde etkilemektedir.

Sigara dumanı 7.000’den fazla kimyasal içerir; bunlardan en bilinenleri nikotin ve kanserojen olan diğer duman bileşikleri dahil olmak üzere zararlı polisiklik aromatlar, hidrojen siyanür, yanma ürünü karbon monoksit, amonyak ve eser miktarda kadmiyum, nikel, krom, kurşun ve arsenik gibi ağır metallerdir.

Sigara akciğer, lösemi, mide, pankreas ve serviks gibi pek çok kanser türü ve kardiyovasküler hastalıklar ve solunum yolu hastalıkları gibi kronik hastalıkların nedenlerinden sayılmaktadır. Kronik hastalıklar arasında kalp hastalığı, pnömoni, ateroskleroz, astım, KOAH, fertilitenin baskılanması, diş eti enfeksiyonu gibi sorunlar da sayılabilir. Özellikle geriatrik hastalarda artan yaşla beraber ortaya çıkan fizyolojik değişikliklerden dolayı sigaranın çeşitli kronik hastalıklar ve morbidite ile ilişkisi güçlenmektedir.

Sigara, birçok hastalığın nedeni olarak sayılmakla beraber sigaranın, sigara tüketen kişilerin kullandıkları diğer ilaçlarla etkileşme potansiyeli vardır.

SİGARA-İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Sigara, ilaçlar ile farmakokinetik ve farmakodinamik olarak etkileşebilmektedir. Sigara dumanında bulunan polisiklik aromatik hidrokarbonlar 3 hepatik sitokrom P450 (CYP); CYP1A1, 1A2 ve 2E1 indükleyicisidir; bu yolla metabolize olan ilaçların metabolizasyonunu etkileyerek bu ilaçlar ile farmakokinetik olarak ve yaşa bağlı kardiyovasküler değişiklikler sonucu farmakodinamik olarak etkileşirler. Sigara dumanında bulunan polisiklik aromatik hidrokarbonlar ayrıca hepatik aril hidrokarbon hidroksilazları da indükler; sigara bu enzimler için substrat olan ilaçların metabolik klirensini artırır.

Farmakokinetik Etkileşimler

Sigara hepatik sitokrom P450 izoenzimlerini indükleyerek bu yol üzerinden metabolize olan diğer ilaçlar ile farmakokinetik olarak etkileşmektedir. Başlıca CYP1A1, CYP1A2 ve CYP2E1 olmak üzere CYP2A6, CYP2B6 ve CYP2D6’yı da indükler.

CYP1A1, ekstrahepatik bir CYP enzimi olup kanserojen bileşikleri aktive eder. Kimyasallara ve çevresel kanserojenlere inhalasyon yoluyla kronik olarak maruz kalışın ekstrahepatik dokularda özellikle akciğerdeki aril hidrokarbon reseptörü vasıtasıyla CYP1A1 indükleyebileceği ve CYP1A1’in indüklenmesinin de akciğer kanseri gelişimine yol açan majör mekanizma olduğu düşünülmektedir. CYP1A1 özellikle sigara içenlerde insan akciğerinde, bağırsakta, deride, lenfositlerde ve plasentada kolayca saptanabilir. CYP1A1 aslında insanlardaki ilaç metabolizması için çok önemli olmayıp çoğunlukla karsinojenez ve kanser ilerlemesinde rol oynamaktadır.

CYP1A2 substratı olan ilaçların metabolizmasında sigara nedeniyle bir indüksiyon meydana gelebilir. Sigara ile etkileşime giren seçilmiş ilaçlar kafein, klozapin, fluvoksamin, meksiletin, olanzapin, takrin ve teofilin olup CYP1A2 tarafından metabolize edilen diğer yaygın kullanılan ilaçlar duloksetin, erlotinib, frovatriptan, melatonin, mirtazapin, ondansetron, ramelteon, tizanidin, triamteren, varfarin, imipramin, haloperidol, pentazosin, propranolol, flekainid ve estradioldür.

Sigara, antitrombin-III’e heparin bağlanmasını artırarak trombozis aktivasyonu ile ilişkili olarak heparin klirensini hızlandırır.

Nikotin ile oluşan kutanöz vazokonstriksiyon sonucu insülinin subkütan uygulaması sonrası emilim hızını yavaşlatabilir.

CYP2E1, insan karaciğerindeki toplam CYP içeriğinin yaklaşık %7-%10’unu oluşturur. Ayrıca akciğer, böbrek, lenfositler ve plasentada da bulunur. Parasetamol, alkol, klorzoksazon, dapson, disülfiram ve enfluran bu enzimin yaygın substratlarındandır. CYP2E1 ayrıca prokarsinojenlerin aktivasyonu ile de ilişkili olup genetik polimorfizm, alkol ve izoniazid CYP2E1 indüksiyonu ile ilişkilidir.

Sigara içmenin 2C19, 2C9 ve 2D6 gibi diğer CYP izozimlerini diğerleri kadar önemli ölçüde etkilemediği gösterilmiştir.

Sigara İle Metabolizasyonu İndüklenen İlaçlar

Kafein, başlıca CYP1A2 enzimi ile metabolize edilir, sigara içen kişilerde klirensi %56 artar.

Teofilin, başlıca CYP1A2 enzimi ile metabolize edilir, sigara içenlerde içmeyenlere göre klirens daha hızlı ve yarılanma ömrü daha kısadır.

Klozapin, öncelikle CYP1A2 olmak üzere CYP2C19 ve CYP3A4 ile metabolize edilir, sigara içenlerde plazma klozapin düzeyi azalır.

Olanzapin, büyük oranda CYP1A2 kısmen de CYP2D6 ile metabolize edilir, sigara içenlerde olanzapinin plazma konsantrasyonu azalır.

Klorpromazin, CYP1A2 ve CYP2D6 ile metabolize edilir, hem farmakokinetik hem de farmakodinamik etkileşim sonucu sigara içenlerde değişken plazma konsantrasyonları görülebilmektedir.

Proplanolol, başlıca CYP1A2 ve CYP2C19 ile metabolize edilir; sigara ile hem farmakokinetik hem de farmakodinamik olarak etkileşimleri sonucu beta blokörlerin kan basıncı ve kalp hızı üzerine yararlı etkileri azalabilmektedir.

Verapamil, başlıca CYP3A4 olmak üzere CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9 ve CYP2E1 ile metabolize edilir. Sigarayı bırakmak verapamil klirensini 8 kat azaltır.

Varfarin, esas olarak CYP2C8/9 kısmen de CYP1A2, CYP2C19 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Sigara içmek varfarinin klirensini, t ½’sini ve dağılım hacmini etkiler.

Alprazolam, CYP3A4 ile metabolize edilir, sigara içenlerde içmeyenlere göre eliminasyon yarılanma önemli oranda daha kısadır.

Lorazepam, glukuronik asit konjugasyonuna uğrar, sigara içenlerde klirens artar.

Haloperidol, başlıca CYP2D6 ve CYP3A4; kısmen de CYP1A2 ile metabolize edilir, sigara içenlerde klirens artar.

Rivastigmin, CYP enzimleri metabolizasyonda minör rol oynar; sigarayı bıraktıktan sonra rivastigmin klirensi %23 azalır, bundan dolayı sigarayı bıraktıktan sonra kişi GIS problemler, baş dönmesi ve kolinerjik etkiler açısından takip edilmelidir.

Risperidon, başlıca CYP2D6 ve kısmen CYP3A4 ile metabolize edilir.

Duloksetin, esas olarak CYP1A2 ve CYP2D6 ile metabolize edilir.

Venlafaksin, başlıca CYP2D6 ve CYP3A4; kısmen de CYP2C8/9 ve CYP2C19 ile metabolize edilir.

Tramadol, başlıca CYP2D6 ve kısmen de CYP3A4 ile metabolize edilir.

Tizanidin, CYP1A2 ile metabolize edilir.

Farmakodinamik Etkileşimler

Sigara, hepatik enzimatik stimülasyon yoluyla ilaç klirensini artırırken nikotinik etkiler de dopaminerjik ve diğer farmakolojik mekanizmaları güçlendirebilmektedir.

Diazepam ve klordiazepoksit ile beraber sigara içilmesi halinde santral sinir sistemi stimülasyonu mekanizmasıyla sedasyonu azaltır.

Beta blokörler ile birlikte sigara içilmesi sonucu nikotin tarafından oluşturulan sempatik aktivasyondan kaynaklanan son organ cevabının azaldığı düşünülmektedir.

Dekstropropoksifen ve pentazosin ile beraber sigara içilmesi halinde bilinmeyen bir mekanizma ile analjezik etkinin azaldığı ve daha yüksek dozlara gerek duyulduğu görülmüştür.

İnsülinin emilimi azalır; sigara içimi, deriye ve deri altı dokuya kan akışını azaltarak insülin gibi enjekte edilen ilaçların emilimini yavaşlatır.

Antipsikotikler, henüz bilinmeyen bir mekanizma ile sigaradaki nikotin ile farmakokinetik ve farmakodinamik olarak etkileşir.

Kombine oral kontraseptiflerin sigara ile beraber kullanımı iskemik inme ve miyokard enfarktüsü gibi arteriyel advers olayların riskini artırır; ayrıca 35 yaş üzeri ve günde 15 ve daha fazla sigara tüketen kişilerde kombine oral kontraseptifler kontrendikedir.

HASTA EĞİTİMİ

Tüm hastalara sigara tüketip tüketmediği mutlaka sorulmalıdır. Sigara ile etkileşen ilaçların bilinmesi hasta eğitimi açısından oldukça önemlidir; bu ilaçların iyi bilinmesi, sigara içip içmediği sorulan hasta sigara ile etkileşen ilaç kullanıyorsa buna göre doğru hasta eğitimi yapılmasında hayati önem arz eder.

Kaynak:

1. Kaftan G. Smoking-Drug Interactions With Multiple Drug Usage In Elderly People. Yüksek lisans tezi, Yeditepe Üniversitesi, 2013.